抗肿瘤化合物OXi8006及BNC105的合成方法学研究

硕士学位申请者：刘春廷

指导老师：张卫东教授

论文摘要：

吲哚及苯并呋喃衍生物是比较重要的两类杂环化合物，具有广泛的的生物活性。吲哚衍生物OXi8006和苯并呋喃衍生物BNC105是近期文献所报道活性较好的抗癌化合物，抗癌活性都达到了纳摩尔级别，且已进入临床期研究，是潜在的抗癌新药。但对其全合成路线进行查阅，我们发现已有合成路线仍存在不足之处，因此我们在本课题组实验平台基础上，探索OXi8006和BNC105的合成新方法，期待找到更加合理的合成路线，为进一步的活性和构效关系研究提供高效的化学合成手段。因此本文分为两个部分，分别对OXi8006和BNC105的全合成进行探索。

第一部分是对OXi8006的全合成探索，我们选择以吲哚环为切入点，即先合成芳基炔酮化合物1-5后再与邻碘代苯胺经杂迈克尔加成和分子内Heck反应构建吲哚环。我们以异香兰素为起始原料，经五步反应获得化合物1-5，而邻碘代苯胺可商业购得。在构建吲哚环这步，我们进行了一系列的条件筛选和优化，最后以两步反应，50%收率合成吲哚环化合物1-6。再将化合物1-6脱保护基，即可得到目标化合物OXi8006，整条合成路线总收率为20%。

第二部分是对BNC105的合成探索，我们设计了两条合成路线。路线一为汇聚式路线，即分别以邻香兰素为起始原料合成邻碘代苯酚化合物2-4和以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为起始原料获取芳基炔酮化合物2-7，再将两者经杂迈克尔加成合成中间体2-8，中间体2-8再经分子内环合构建苯并呋喃化合物2-9。在由化合物2-8到2-9这一步，我们最先尝试的是钯催化的Heck反应，经过一系列条件筛选和优化，但收率较低；随后我们采用自由基环合，最终以35 %的产率完成此步反应。路线二则是先合成先构建苯并呋喃环，再经傅－克酰基化反应引入3,4,5-三甲氧基苯甲酰基，从而获得BNC105。虽然此路线最终也能获得BNC105，但副产物较多，仍需进一步的条件的筛选与优化。

关键词：抗癌活性；微管蛋白聚合抑制剂；OXi8006；BNC105；全合成

硕士学位期间发表的学术论文：

1.刘春廷, 毕凯健, 畅婉琳, 等. 微管蛋白聚合抑制剂 OXi8006的合成新方法. 有机化学, 2015, 35, 484-489.

2. Hao Chen, Bing-Yang Chen, Chun-TingLiu, Zeng Zhao, Wen-Hao Shao, Hu Yuan, Kai-Jian Bi, Jiang-Yun Liu, Qing-YanSun, Wei-Dong Zhang.Synthesis and structure-activity relationshipsof guaiane-type sesquiterpene lactone derivatives with respect to inhibiting NOproduction in lipopolysaccharide-induced RAW 264.7 macrophages. Europeanjournal of medicinal chemistry,2014, 83: 307-316.